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1977年，陈宝国毕业于中央戏剧学院表演系，之后被分配到中国儿童艺术剧院工作。

1979年，参演首部话剧《报童》。1981年参演首部电影《大渡河》。1982年，凭借电视剧处女作《赤橙黄绿青蓝紫》中刘思佳一角获得首届中国电视金鹰奖最佳男主角奖。此后，被冠以“冷面小生”之美誉。

1986年，在电影《神鞭》中饰演混混儿玻璃花，剧中陈宝国通过玩扇子和鼻烟壶、挖耳朵等细部动作丰富人物形象，为玻璃花的瞎眼和跛脚找出生活依据。1987年参演电影《天使与魔鬼》。

1989年，在电影《商界》中饰演知识分子经理廖祖泉，他将片中人物在夹缝里竞争求生存以及知识分子当经理的种种心态和弊端展示在荧幕上，反映了南方变革中特定人物的特殊文化心态。1990年，在电影《老店》中扮演全聚德掌柜杨明全，他将这位经历种种磨难的封建商人形象生动细腻地刻画出来，凭借该片获得中国电影表演艺术学会第3届学会奖，第11届中国电影金鸡奖最佳男主角提名。

1992年，在电视剧《北洋水师》中饰演民族英雄邓世昌。1995年，与刘晓庆合作出演电视剧《武则天》，剧中饰演懦弱无能的唐高宗。同年与妻子赵奎娥一同参演电视剧《咱爸咱妈》，获得第16届中国电视剧飞天奖最佳男配角奖。

1996年，参演电视剧《小井胡同》，饰演一位个性稀奇古怪的清朝遗老。    1999年，主演电视剧《罪证》，以及电视剧《红岩》，饰演反派角色徐鹏飞。

2000年，参演郭宝昌执导的电视剧《大宅门》，剧中陈宝国饰演个性张扬，具有反叛精神的白景琦。2001年，《大宅门》在央视一套全国首播后，以17.74点的收视率夺得2001年央视年度收视冠军。2002年，主演电视剧《公安局长》，凭借该剧获得第21届中国电视金鹰奖观众喜爱的男演员奖。

2004年，参演由胡玫执导的历史剧《汉武大帝》，该剧围绕汉武帝刘彻的一生，展现了刘彻的雄才大略，作为《汉武大帝》的主演，陈宝国演绎了一个性格复杂的汉武帝。2005年，参演由香港TVB倾力打造的电视剧《一生为奴》，饰演恭亲王奕訢。接着与赵薇合作的电视剧《京华烟云》，饰演一位儒雅非常、充满贵族气质的甲骨文专家姚思安。同年，凭借《汉武大帝》获得第25届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖。

2007年，获得“全国德艺双馨电视艺术工作者”称号，中国电影表演艺术学会第11届    学会奖。同年，参演由张黎执导的历史剧《大明王朝1566》，饰演“另类”嘉靖帝。2010年，根据中国著名作家老舍先生的名著改编而成的电视剧《茶馆》，由何群执导，剧中陈宝国突破以往塑造的帝王将相形象，饰演小人物王利发。

2011年，由金牌编剧高满堂创作，孔笙执导的工人史诗大戏《钢铁年代》，在剧中则成功地塑造了一个正义耿直的钢铁工人形象，与冯远征出演的知识分子型的工人形成强烈反差。同年，凭借《茶馆》和《钢铁年代》获得第28届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖。

2012年，再度参演“英雄无敌”系列电视剧之《正者无敌》，不同于陈宝国以往惯有的冷面、正气的角色，在《正者无敌》中，饰演大智若愚、命运多舛的川军统帅冯天魁，该剧成为四大卫视年度收视冠军。凭借该剧入围第19届上海国际电视节白玉兰奖最佳男演员奖。

2013年，在电视剧《大宅门1912》中再度饰演白景琦一角，获得第13届华鼎奖最佳男主角奖、全国观众喜欢的影视明星奖。同年出演由孔笙执导的电视剧《北平无战事》，饰演擅于玩弄权术，城府极深的徐铁英，这也是陈宝国首次饰演一位大反派。

2014年，参演电视剧《原乡》、《大河儿女》、《湄公河大案》陆续登录央视一套黄金档。在电视剧《湄公河大案》中，饰演一位正义、果断、充满智慧的公安部禁毒局局长江海峰。该剧在央视一套全国首播，以3.38个点和平均6.54个点的收视率创下央视一套今年的单集和平均收视份额新高，并且单集最高收视份额达到了9.89个点，占据全国卫视同时段收视冠军宝座。