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1998年，卢巧音推出专辑《贴近卢巧音》，其中包括两首国语歌。在2000年推出的《色放》专辑中，她不但参与音乐制作，还担任唱片的艺术总监。凭借该专辑中的歌曲《深蓝》，卢巧音获得香港电台十大中文金曲颁奖典礼最佳中文（流行）歌词奖。

2002年，卢巧音与王力宏合作的歌曲《好心分手》获香港电台十大中文金曲颁奖典礼十大中文金曲及优秀流行歌手奖，这首歌也是k歌点击率最高的歌曲之一。

2005年，卢巧音推出专辑《天演论》，其中八首由卢巧音亲自创作。

2011年8月20日，卢巧音在其广州个人演唱会上宣布暂别幕前，将工作目标转向幕后，全新的工作范畴包括舞台设计、形象设计及监制等多个领域。 

2000年，卢巧音参演由林爱华执导的电影《十二夜》，饰演Heman；同年，还参演了由徐克执导的《顺流逆流》，饰演黑社会老大之女阿慧。凭借这两部电影，卢巧音获第19届香港金像奖最佳新演员提名。

2003年，由黄真真导演的《六楼后座》上映，卢巧音在其中饰演一名内心脆弱的发型师。凭借《六楼后座》，卢巧音获得第23届香港金像奖最佳女配角提名以及第40届台湾金马奖最佳女配角提名。 2004年，卢巧音参演由黄真真执导的《六壮士》，获第24届香港金像奖最佳女配角提名。

2008年，卢巧音参演《六楼后座》的续集---《六楼后座2》。

2014年，卢巧音复出，参演了梁鸿华执导的电影《涩青298--03》。