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        1999年，陆毅带着他的毕业作品《家》和小剧场话剧《庄周戏妻》进京演出，随后，陆毅开始在影视领域崭露头角。

2002年1月，与梅婷、王灵、佟大为合作主演了青春偶像剧《海洋馆的约会》，他在剧中饰演海洋馆的白马王子杜伟；随后，他首次登上中央电视台春节联欢晚会的舞台，与周迅合唱歌曲《今年如此精彩》；5月1日，陆毅领衔主演的爱情偶像剧《一网情深》在央视八套播出，他在剧中饰演单纯而朴素的网络精英陶侃；随后，由其主演的青春励志剧《壮志雄心》开播，其在剧中饰演足坛新星欧力，并为该剧配唱主题曲《壮志雄心》，凭借该剧获得年度中央电视台电视剧十佳男演员；8月，与袁立、孙红雷共同主演的悬疑剧《浮华背后》播出，他在剧中饰演冷峻深沉的罗亮；同年，陆毅还与范冰冰合作主演了爱情片《一见钟情》，其在片中饰演优秀的外企白领老布，随后他凭借该片提名第25届大众电影百花奖最佳男主角奖。

2003年4月，与林心如合作主演都市情感时装励志剧《男才女貌》，他在剧中饰演年轻英俊的CEO邱石，该剧播出后收视率在同时段央视电视剧节目中取得排名第一的成绩；随后，客串的都市轻喜剧《粉红女郎》播出，其在剧中饰演台湾漫画家白玉堂；6月，陆毅发布第一张音乐专辑《非同寻常》，他凭借该专辑获得第五届CCTV-MTV音乐盛典内地年度最佳男歌手，而专辑也获得第六届CCTV-MTV音乐盛典最佳专辑奖，此外，主打歌曲《非同寻常》还获得MusicIN中国TOP排行榜年度金曲奖。

2004年4月，他与鲍蕾、任泉、李冰冰共同主演年代情感剧《花样的年华》，其在剧中饰演处心积虑、耍尽阴谋的黑社会老大周子皓；10月，与章子怡、陈冲、姜文合作出演由侯咏执导的剧情片《茉莉花开》，他在片中饰演水泥厂工人邹杰。

2005年1月，与贾静雯、乔振宇等联袂主演了现代言情偶像剧《向左走，向右走》，他在剧中饰演儒雅体贴、才华横溢的小提琴手沈世涛；2月，其主演的爱情文艺电影《情人结》上映，他在片中饰演深沉内敛又忧郁的侯嘉，随后，陆毅凭借该片提名第8届上海国际电影节最佳男演员及第8届中国长春电影节最佳男主角；3月8日，发行第二张个人音乐专辑《毅犹未尽》，他凭借该专辑获得第五届全球华语歌曲排行榜全能艺人，此外，专辑歌曲《左鞋右穿》还获得年度二十五大金曲奖；7月，与黎明、甄子丹、杨采妮合作主演了动作片《七剑》，他在片中饰演武庄马夫韩志邦。

2006年1月，与李冰冰、董璇、黄秋生等人共同主演的古装武侠剧《八大豪侠》播出，他在剧中饰演天下第一杀手平常；8月8日，陆毅领衔主演的青春偶像剧《车神》首播，他在剧中饰演爽朗正直、胸怀豁达的张嘉翔，并凭借该剧获得南方盛典金南方年度最具人气男演员。

          2012年7月，由陆毅领衔主演的历史战争电影《一八九四甲午大海战》上映，其在片中饰演北洋水师中军中营副邓世昌；9月，由中韩合拍的现代爱情剧《天堂秀》首播，他在剧中饰演聪明敏锐、有责任感的阳光男孩邝良；10月，他主演的古装历史传记剧《苏东坡》上星播出，其在剧中饰演北宋文学家、政治家苏轼，该剧被广电总局推荐为优秀电视剧；12月，剧情片《新妈妈再爱我一次》上映，他在片中饰演身患疾症的苦情父亲米一凡；此外，他凭借《一八九四甲午大海战》及《新妈妈再爱我一次》两部作品获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖。

    2016年4月13日，都市情感剧《致单身男女》首播，他在剧中饰《胭脂》剧照演性格内敛沉稳、年轻有为的建筑师方启宏；4月3日，作为明星终结者队队员参加竞技体育综艺节目《来吧冠军》；随后，拍摄都市情感剧《盲约》，其在剧中饰演高冷文化电台主编杨硕；6月，加盟明星旅行纪实真人秀节目《花样男团》；9月，其主演的谍战剧《胭脂》播出，他在剧中饰演擅于揣摩别人心意和动机的中共特工周宇浩；11月，拍摄都市情感剧《只为那一刻与你相见》；同年，他还客串爱情故事片《北京遇上西雅图之不二情书》，在片中饰演赌客郑义。

   2017年2月，拍摄美食治愈轻喜剧《亲爱的味道》，陆毅在剧中饰演世界名厨安文宇；3月28日，由其领衔主演的当代检察反腐题材剧《人民的名义》在湖南卫视播出，他在剧中饰演嫉恶如仇、勇敢无畏的反贪局长侯亮平，该剧播出后CSM52城市网单集收视率破8，多处次突破记录，而陆毅亦凭借该剧获得第22届华鼎奖中国近现代题材电视剧最佳男演员。10月24日，宣布担任谍战剧《天衣无缝》的特邀领衔主演，在剧中扮演为了信仰不惜一切代价的资历群。2018年4月14日，陆毅搭档袁泉出演电视剧《风再起时》，饰演的主人公“方邦彦”积极投身国家经济建设的人物，不止在商海浮沉、还承受着时代变迁造成的伤痛。

从《永不瞑目》中的肖童，到《情人结》里自然纯净的侯嘉；而自《大槐树》刚直不阿的移民官林屹起，《苏东坡》中杰出的大文豪苏轼，再到今日《甲午大海战》中的民族英雄邓世昌，陆毅凭借其在一系列历史正剧中的出色诠释，完成了他在演艺方面的一个个华丽转身，不但成功地证明了自身实力，也令熟悉他的观众朋友欣喜地看到他在艺术道路上的不断探索和追求（新浪网评）。

在演员陆毅塑造的人物中，让人印象最深的两个角色：《永不瞑目》中为缉毒甘当卧底的肖童，及《人民的名义》反贪局长侯亮平，恰巧都与正气凛然的警法人物有关。而在这两部戏间隔的近20年时间里，一直在观众注视中成长的陆毅，也不懈地尝试着将偶像派与实力派合二为一，其内心的追求始终如一：老老实实做人、好好演戏，前进路途中那张连岁月都无可奈何的阳光脸庞和一身正气一直伴随着他（网易网评）。