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2003年与实验戏剧导演孟京辉合作话剧《恋爱的犀牛》，在其中饰演女主角明明，并献唱话剧主题曲《氧气》。同年出演由娄烨导演的电影《颐和园》，这部电影入围第59届戛纳国际电影展主竞赛单元，也因在片中扮演女主角余红一角而走红。2005年出演林心如、霍建华主演的情感剧《地下铁》。

2006年，与导演姚树华合作出演电影《白银帝国》，本片在第十二届上海国际电影节中获得评审团大奖。于2009年成立个人工作室并出演钟孟宏导演的《第四张画》中母亲一角，凭借该片荣获第47届金马奖最佳女配角；此外主演的电视剧《我的兄弟叫顺溜》也正式播出。

2012年再次出演娄烨导演的电影《浮城谜事》中的女一号陆洁，同年11月，以《浮城谜事》中的大老婆角色入围金马奖最佳女主角奖和中国电影导演协会年度女演员奖；12月27日，一手创办的浮屠身心灵工作坊在京举行发布会。

2013年3月10日，、畏冰《如是》摄影展在北京798艺术中心映画廊开幕。

2015年，搭档Angelababy、阮经天、热依扎、张超等主演电影《谋杀似水年华》。3月23日，携手于震、宋家腾主演年代情感剧《我的二哥二嫂》上星首播，剧中饰演李英姿。同年10月1日，主演的年代情感剧《我是你的眼》开机，剧中饰演农村女子田春妮。

郝蕾是行走在艺术工作各领域的“异类”，从电影到唱片到影展，从《十七岁不哭》的小姑娘到《白银帝国》中的杜筠清，从话剧《恋爱的犀牛》中激情的明明再到《如是》画展光头素面的艺术行为，郝蕾这位头戴文艺光环行走的女演员。她是这么一个傲气的女人，不会轻易妥协，对待事业如此，对待感情亦如此。她也是出了名的烈火脾气，爱得轰轰烈烈，但又伤得撕心裂肺。那些陈年旧事，那些如今在娱乐圈大秀恩爱的高调名字，在她眼中，只是过眼云烟。（东北网评价）