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2010年1月，与田中裕子、余少群出演了由汪俊执导的古装宫廷剧《苍穹之昴》，在剧中饰演莲子；3月，主演由闫宇彤执导的刑侦剧《现场铁证》，在剧中饰演端庄秀丽而又才智过人的女法医王岚；5月，出演由陈国军、远方联合执导的抗战剧《松花江上》，在剧中饰演李太太；6月，搭档刘鉴主演由孙沙执导的剧情片《云上学堂》，在片中饰演陆清芬；12月，主演由向进执导的剧情片《幸福马拉松》，在片中饰演冬梅。

2011年3月，出演由徐宗政执导的抗战剧《兴国，兴国！》，在剧中饰演二姨太；4月，主演由老韵执导根据杨金远的小说《带你去一个美丽的地方》改编成的抗战片《芦花寨》，在片中饰演芦花；10月，主演由刘亚娜执导的以“512汶川大地震”灾后重建为主题的生活轻喜剧片《风铃》，在片中饰演百合；随后，出演由何群执导的都市生活剧《吃亏是福》，在剧中饰演端木璇；同年，主演由凌霄宇执导的都市情感剧《年年有余》，在剧中饰演美丽孤傲的川剧团台柱龙凤；之后，主演由宋学斌执导的都市情感剧《母爱无悔》，在剧中饰演天生丽质却因家庭而心力交瘁的林红。

2014年6月，与张博、黄觉、周显欣出演由刘心刚执导的谍战剧《金战》，在剧中饰演心地极恶的真凶夜蝙蝠巴太太；7月，搭档李勤勤、刘莉莉主演由老韵执导的都市励志剧《钟点工们》，在剧中饰演美丽善良的柳福巧。

2016年5月，搭档李佳倪主演由郭柯执导的旅游片《宝岛情旅》；11月，出演由赵小溪、赵小鸥联合执导的古装剧《颤抖吧！阿部》，在剧中饰演皇后。

陈依莎在电视剧《现场铁证》中通过其细致入微的演技，并与女主角相投的气质，在剧中饰演的女医师慧眼解悬案，为剧情发展起到了不可或缺的作用。（新浪娱乐评）