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2012年1月14日，与滨田岳、米基卡齐斯、川岛润哉等主演的电影《机器人大爷》在日本上映，饰演酷爱机器人的女生叶子。3月17日，生田斗真、高冈苍佑、本仮屋唯佳等主演的电影《我们的存在（上）》在日本上映，饰演高桥七美。4月2日，主演的电影《我们的存在（下）》在日本上映。9月9日，主演的电视剧《吸血鬼检察官2》在韩国首播。

2013年2月23日，与高良健吾、池松壮亮、伊藤步等主演的电影《横道世之介》在日本上映，饰演与谢野祥子。4月15日参演的电视剧《神探伽利略2》开播，饰演女警官岸谷美砂。6月22日，参与拍摄的电影《神探伽利略XX～内海薰最后的案件愚弄》在日本上映。

2014年，主演了NHK电视台晨间剧的第90部作品《花子与安妮》，在剧中饰演了顽强乐观积极向上的女主角村冈花子，并凭借此剧获得了第82届日剧学院赏最佳女主角。

2015年10月，搭档北村一辉主演舞台剧《大逆走》，并以首次出演舞台作为回归女演员活动的开端。

2016年，9月确定将主演来年1月在NTV水十档期播出的新剧《东京白日梦女》。主演9月预定上映，由熊泽尚人导演的电影《百合心》。

2018年，与木村拓哉和二宫和也共同主演的电影《检察方的罪人》将在日本上映。

过肩的黑发、甜美的笑容再加上略带慵懒的可爱声线，乍看吉高由里子就像个乖巧的日本娃娃。然而这个现年21岁的女孩却拥有着超越偶像桎梏的野心，无论是在《转转》中裸体奔出浴室的脱力系少女，还是《蛇舌》里近似癫狂的表演，避开了纯爱套路的她，用叛逆的演技闯入大众的视线。而这不由得让人联想到当年的宫崎葵，巧合的是，二人身上都由内而外的散发着一种天生的文艺气质。（时光网评）

2005年，吉高由里子凭借《纪子的餐桌》初入影坛，那时候，年仅16岁的她从未接受过任何表演训练。两年后，她化身金原瞳小说《蛇舌》中的女主角，将主人公内心的挣扎与痛苦演绎的淋漓尽致，用一种平淡静默的眼神，转化为以柔克刚的张力，通过荧幕渗透进人们的心中。然而片中大量的SM戏码加上全裸出镜，却也让吉高由里子在收获学院奖和蓝丝带奖的优秀新人头衔的同时，也迎来了相对的争议。对此，她表现的很淡然，“我是个演员”，仅此而已。一起合作过《重力小丑》加濑亮曾赞扬她是个天才，“有时出神入化让人琢磨不定，但每次都会很恰当地配合对方”。（时光网评）